„A tumormarker-vizsgálatok elvégzése különösen javasolt, ha megmagyarázhatatlan súlyvesztést, tartós fáradtságot, indokolatlan lázat, éjszakai izzadást, krónikus fájdalmakat, emésztési problémákat vagy vérzéses tüneteket (például véres vizelet, széklet) tapasztal”
– áll az egyik magánegészségügyi szolgáltató weboldalán a tumormarkeres vizsgálattal kapcsolatban. Rengeteg magánlabor kínálja már ezt a szolgáltatást, és néhány meg is jegyzi, hogy valójában diagnosztikára nem megfelelőek ezek a tesztek, mégis félrevezető, hogy így jelennek meg sok weboldalon, és komoly terhet róhatnak az egyébként is haldokló állami egészségügyre. De mire jók tulajdonképpen az ilyen vizsgálatok, és egyáltalán: mi az a tumormarker?
A rák jeleinek nyomában
Tumormarkernek olyan jelölőket nevezünk, amik a rákos sejtekben vagy a szervezet más sejtjeiben vannak jelen, vagy amiket utóbbiak termelnek a rákra és bizonyos jóindulatú elváltozásokra válaszul. Kitétel, hogy ezek a markerek valamilyen információt adjanak daganatos betegségekről, például azok agresszivitásáról, arról, hogy milyen kezelésre reagálnak.
Ezek sokáig olyan fehérjék vagy más anyagok voltak, amiket a rákos sejtek nagyobb mennyiségben termelnek, mint a normál sejtek. Kimutathatók vérből, vizeletből, székletből, magából a daganatból vagy más szövetekből, testnedvekből. Ma viszont egyre inkább genomiális markereket (például tumorgén-mutációkat, tumorgén-expresszió mintázatait vagy a tumor DNS-ében bekövetkező nem genetikai változásokat) használnak szakértők ilyen markerekként. Néhányuk csak egyes ráktípussal hozható összefüggésbe, de vannak olyanok is, amik többféle rákot jelölhetnek.
1847-ben Henry Bence-Jones felfedezte, hogy nagyszámú immunglobulin-könnyűlánc található meg egy mielóma multiplex nevű daganatos betegségben szenvedő beteg vizeletében, amit BJP-nek nevezett el. Ez volt az első tumorbiomarker, amit a diagnosztikai laboratóriumi orvoslásban leírtak, és ami a mielóma multiplex diagnózisával és prognózisával kapcsolatos paraméterek egyikévé vált. A BJP felfedezése a tumormarkerekkel kapcsolatos kutatások kezdetét jelentette.
Később felfedeztek olyan hormonokat, izoenzimeket és más biomarkereket, amiknek a száma és az aránya megváltozott a tumorok kialakulása és fejlődése során. 1927-ben Selmar Ashheim és Bernhard Zondek egy ivarmirigy-stimuláló anyagot – a humán koriongonadotropint (HCG) – fedeztek fel terhes nők vérében és vizeletében. Később a HCG-t tumorbiomarkerként azonosították, ami gyakran összefüggésbe hozható a terhességi trofoblasztos betegséggel és a here csírasejtdaganatával. 1959-ben Clement L. Markert a Johns Hopkins Egyetemen fedezte fel a laktát-dehidrogenázt (LDH), az első „izoenzimet” egy szarvasmarha szívében, számos klinikai bizonyíték pedig később kimutatta, hogy az LDH alapvető előrejelző faktor a különböző tumorok esetében. Az áttörések ellenére azonban ezek a biomarkerek nem váltak a rákdiagnózis vagy -monitorozás legszélesebb körben alkalmazott módszereinek egyikévé.
1963-tól elkezdték klinikai körülmények között is vizsgálni a biomarkereket. G. I. Abelev ekkor fedezte fel az AFP-t, vagyis az alfa-fetoproteint mint tumormarkert, amikor rájött, hogy a májráksejtekkel beoltott egerek képesek ilyet szintetizálni. Körülbelül ugyanekkor D. M. Goldenberg és L. M. Freeman felfedezték, hogy a magzati vastagbél nyálkahártyájában található egyik antigén (CEA) kulcsszerepet játszik a tüdőrák, az emlőrák, a petefészekrák és a vastagbélrák tumordiagnosztikájában és prognózisának értékelésében. Ezek felfedezése elősegítette a tumormarkerek klinikai alkalmazását, ugyanakkor a CEA ilyen célú mérését később kritizálták, mivel egy kutatás kimutatta: a szintje megemelkedett a többféle betegségben szenvedők szervezetében, de nem volt rákspecifikus, így nem is biztos, hogy akkora az előnye a vizsgálatának, mint korábban gondolták.
Amikor James Watson és Francis Crick 1953-ban felfedezték a DNS kettős hélix szerkezetét, a tumorbiomarker-kutatásban is új fejezet indult. Ezután a modern molekuláris biológia jelentősen elősegítette a tumorbiomarkerekkel kapcsolatos kutatásokat, és számos, a tumorok kialakulásában és progressziójában szerepet játszó gént találtak meg, néhányat közülük sikeresen alkalmaztak tumordiagnosztikai, prognosztikai és terápiás biomarkerként.
A tudomány és a technológia gyors fejlődése új lendületet adott a tumormarkerek kutatásának. Egyre több modern módszert és technológiát alkalmaznak ezen a téren, például a genomika, a transzkriptomika, a proteomika, a metabolomika, a CRISPR-Cas9 génszerkesztés és a nagy áteresztőképességű szekvenálás révén. Különösen nagy figyelmet kapott az utóbbi években a nukleinsav-alapú folyékony biopszia, például a daganatos páciensek vérében kimutatható szabad DNS, ami korai diagnózisra és a kezelés nyomon követésére is alkalmas. Az utóbbi években több diagnosztikai újítás is megjelent, köztük a világ első exoszómás daganatszűrő tesztje és Kína saját fejlesztésű keringő tumorsejt-kimutató rendszere. A precíziós medicina megjelenése pedig még hatékonyabb tumormarkerek azonosítását és ezek kombinálását igényli a személyre szabott kezelés érdekében.
Megfelelő körülmények között alkalmazva a markerek hasznosak bizonyos szituációkban, mert rengeteg információt ki lehet belőlük nyerni egy daganatos betegséggel kapcsolatban. Segíthetnek
- a diagnosztikában,
- a ráktípus és
- a rák stádiumának meghatározásában,
- a prognózis előrejelzésében,
- a kezelések hatékonyságának és
- a kiújulásnak a megállapításában.
Mivel a daganatok olyan markereket termelnek, amik vérben és más testnedvekben mérhetők, az ilyen témában kutató tudósok abban reménykedtek, hogy ezek hasznosak lehetnek a rákszűrésben is – azaz abban, hogy a rákot olyan korai stádiumban mutassák ki, amikor még nem okoz tüneteket, így a túlélési esélyek is magasabbak lehetnek.
Magukban nem, kiegészítő diagnosztikának tökéletesek
Ez mind szép és jó, a tumormarkerek klinikai kutatásokban rendre jól teljesítenek, viszont arra mégsem használhatók, amikre ezek a magánegészségügyi vállalatok hirdetik őket. Felmerülhet a kérdés, hogy ha ekkora a potenciál bennük, akkor miért probléma, ha laboratóriumok a diagnosztika első lépésére használják őket. Azért, mert
egy tumormarker megléte még nem biztosan jelenti azt, hogy az ember daganatos betegségben szenved; illetve ha adott tumormarkerek szintje alacsony is a vizsgálatban, attól még lehet daganatos beteg valaki.
„Azok a tumormarkerek, amiket a rutinvizsgálatokban használunk, általában vérben lévő fehérjék. Ezeket önmagukban diagnosztikára nem lehet használni, csak képalkotó vizsgálatokkal, orvosi vizsgálattal kombinálva. Mindig patológus mondja ki a daganatból vett mintából azt, hogy valakinek van-e daganata, és ha igen, akkor milyen” – mondta a Telexnek Dohán Orsolya belgyógyász, endokrinológus, klinikai onkológus főorvos.
A kezdeti pozitív eredmények után egyre több kutatás mutatja ki, hogy a tumormarkerek nem megfelelők rákszűrésre: gyakran nem azonosítanak minden daganatos beteget, mert nem elég érzékenyek, vagy az adott tumorra mégsem termelődik olyan marker, amire számítanának, és gyakori a fals diagnózis is, vagyis hogy olyanoknál is felvetheti daganat lehetőségét, akik valójában egészségesek.
„Prosztatadaganat esetében lehet például egy PSA nevű markert nézni, aminek az emelkedett szintje lehet daganattól, de attól is, hogy az adott ember például prosztatamasszázson esett át. Tehát önmagában a tumormarker-emelkedés nem ad diagnózist, azt mindig szövettannal állítjuk fel” – mondta Dohán Orsolya.
Ártalmatlannak tűnhet, ha valaki mégis kiad ilyesmire pénzt annak tudatában, hogy az eredmény nem garantálja a tumor meglétét vagy hiányát. Csakhogy több szálon is problémás lehet az ilyen tesztek alapján megszülető gyanú.
„Nagyon félrevezető lehet, szorongást idézhet elő, és fölösleges orvos-beteg találkozást generálhat, akár a beteg-előjegyzésnél is, mert a páciens megijed, erőlteti, hogy minél hamarabb kerüljön sorra már államilag finanszírozott vizsgálatoknál. Nem véletlen az, hogy a vizsgálatokat háziorvos vagy az adott szakterület orvosa határozza meg, mivel arra a világ összes pénze nem elég, hogy valakit állandóan mindenféle paraméterekkel vizsgáljanak és ezek alapján kezeljenek” – mondta a szakértő.
„Nem véletlen, hogy a szűrővizsgálatokat is nagy szakmai társaságok javasolják, mert mindig meg kell nézni, hogy az adott vizsgálatok milyen haszonnal végezhetők, vagyis mennyi emberéletet mentenek. Vagyis hogy van-e értelme egy szűrővizsgálatnak abból a szempontból, hogy valóban a megbetegedés korai kiszűrésére és a korai halálozás megelőzésére alkalmas-e. Ezért nagyon fontosak az egészségügyi adatok, mert ezek elemzésével lehet gazdasági döntéseket hozni, például azt, hogy milyen szűrőprogramokat támogatnak. A tumormarker-mérés önmagában semmiféle szűrésben nem indokolt és javasolt, egyik országban sem.”
Egyik marker sem érte még el a diagnosztikai határt
A tumormarkeres vizsgálat eredményei alapján megijedt páciensek feleslegesen terhelhetik az állami egészségügyi ellátást. „Nálunk ez kevésbé meghatározó, de az Egyesült Államokban egy egészségügyi biztosító nagyon szigorúan ellenőrzi, hogy felesleges vizsgálatok ne történjenek. Ott a kockázatviselést, amit nálunk az állami biztosító végez, a magánbiztosító fedezi. Egy ilyen felesleges luxus, mint a különböző tumormarkerek mérése, nem mehet a biztosító keretére” – mondta Dohán Orsolya.
Olyan tumormarker-mérés jelenleg nincs a piacon, ami teljes mértékben meg tudna határozni egy daganatos betegséget. „Minden vizsgálatnak van érzékenysége, vagyis szenzitivitása (érzékenysége), és van specifitása, fajlagossága. Az érzékenység azt mutatja, hogy az esetek mekkora részét detektálja, a specifikusság pedig azt, hogy csak azt az adott daganatot mutatja-e ki. Nekem nincs tudomásom olyan vizsgálatról, ami száz százalékban szenzitív és száz százalékban specifikus lenne. Ha létezne ilyen, akkor egy betegség egyetlen vizsgálattal diagnosztizálható lehetne.”
Folyamatosan zajlanak kutatások újabb tumormarkerekre, több-kevesebb sikerrel, de a diagnosztikai határt egyiknek sem sikerült elérnie. Léteznek olyan genetikai tesztek is, amik egy-egy gén meglétét vizsgálják abból a szempontból, hogy predesztinálnak-e egy daganat kialakulására. „A BRCA gén mutációi közül is van olyan, ami patogén, és amelyik kevésbé az. Lehet ilyeneket elvégeztetni, és vannak szűrő genetikai vizsgálatok, amik megmutathatják, hogy esélyes-e valaki egy daganatos betegségre, de ezek eredménye sem száz százalékos. Az emberi szervezet nagyon sokrétű, számos szabályozási folyamata van, különbözőek vagyunk, tehát az sem biztos, hogy valakinél egy adott marker biztosan betegséget fog jelezni” – mondta Dohán Orsolya.
A magánegészségügyi vállalatoknak természetesen mégis megéri ilyen teszteket hirdetni, hiszen a legtöbb ember nincs tisztában azzal, hogy mire jók és mire nem jók a vizsgálatok.
„Ezek a cégek általában levédik magukat jogilag, és aláíratnak olyan papírokat a beteggel, ami révén védettek maradnak a jogi következményektől. Másrészt ezek a vállalatok azt gondolják, hogy mindenkinek joga van ilyen vizsgálatot kérni, ha ki tudja fizetni. Az egészségipar az egyik legnagyobb üzlet a világon. Az embereknek fontos az egészségük, minden pénzt megadnának érte, és ez könnyen kihasználható. Elég csak bemenni egy drogériába, szupermarketbe, benzinkútra, sőt gyógyszertárba, és megnézni, hogy mennyi olyan szert árulnak, amit én biztosan nem vennék meg sem magamnak, sem a családtagjaimnak, és a betegeimnek sem javasolnám” – mondta a szakértő.
„Én úgy gondolom, hogy a 21. században az orvostudomány is matematikai, mérnöki szintet ért el, abban az értelemben, hogy mérhető. Nem véletlen az, hogy különböző klinikai kutatásokon kell végigmenniük a gyógyszereknek. Ez pedig vonatkozik a diagnosztikus tesztekre is, és amikor ezek bekerülnek a mindennapi használatba, akkor utána való életbeli utánkövető vizsgálatok is vannak. A különböző társaságok, mondjuk egy onkológiai társaság, egy adott új tumormarkernek a hatékonyságát is újra és újra vizsgálja. Én azt gondolom, hogy itt mindenhol szerepük van a szakmai társaságoknak, nekik kell ezeket az új eszközöket validálniuk” – tette hozzá.
Folyik a kutatás a jobb markerek után
Mindez persze nem azt jelenti, hogy a jövőben ne bukkanhatnának fel olyan tesztek, amik valóban alkalmasak lehetnek diagnózisra is. Az amerikai Nemzeti Rákkutató Intézet Korai Detektív Kutatási Hálózata (EDRN) például egy akadémiai és magánszektorbeli kutatók együttműködésen alapuló konzorciuma a korai stádiumú rákos megbetegedések kimutatására és a rák kialakulásának kockázatának felmérésére szolgáló biomarkerek és képalkotó módszerek szisztematikus felfedezésére, fejlesztésére és validálására összpontosít. Az EDRN egyik célja olyan biomarkerek fejlesztése, amelyek képesek megkülönböztetni az agresszív, korai stádiumú rákos megbetegedéseket a lassan növekvő, tüneteket soha nem okozó rákos megbetegedésektől a túlzott kezelés csökkentése érdekében.
A rákkutatók a proteomika (a fehérjék szerkezetének, működésének és expressziós mintázatainak vizsgálata) és a proteogenomika (a proteomika integrációja a genomikával és a génexpressziós elemzéssel vagy transzkriptomikával) felé is fordultak abban a reményben, hogy új biomarkereket fejlesszenek ki, amik felhasználhatók a rák korai azonosítására, a kezelés hatékonyságának előrejelzésére és a rák kiújulási esélyének előrejelzésére. A mesterséges intelligencia és a gépi tanulás lehetséges szerepét is egyre inkább vizsgálják a területen.
Kutatók azt is vizsgálják, hogy a többszörös rákkimutatási tesztek (MCD-k), amik egyszerre több biomarkert elemeznek tünetmentes emberek vérében, képesek-e azonosítani a korai rákos megbetegedéseket. A legtöbb MCD a tumorsejtek által a vérbe juttatott DNS-t vizsgálja, de elemezhetik a vérben lévő más biológiai molekulákat, például a fehérjéket is. Bár sok MCD-teszt fejlesztés alatt áll, és többet már forgalmaznak is, még sok mindent nem tudunk arról, hogyan lehet őket a legjobban használni – gyakorlatilag ugyanaz a helyzet egyelőre, mint az egyetlen tumormarkert kimutató vizsgálatoknál.
„Ezek jelenleg még a klinikai vizsgálatok szintjén vannak, nem igazolt, hogy a mindennapi életben is lehetne őket használni és beleépíteni egy rutin laboratóriumi tesztbe” – mondta a szakértő.
